遺伝子編集技術CRISPRが誕生10年目  応用が多方面に広がる
わずか10年の間に、CRISPRは現代生物学で最も有名な発明のひとつとなった。この遺伝子編集技術は、医学、進化、農業に革新をもたらし、ヒトのDNAを改変することについての深い倫理的問題を提起した。(Mirko Ilic/The New York Times) 

遺伝子編集技術CRISPRが誕生10年目 応用が多方面に広がる

誕生10年目のゲノム編集技術CRISPRをおさらい。CRISPRは現代生物学で最も有名な発明のひとつとなり、医学、進化、農業に革新をもたらし、ヒトのDNAを改変することについての深い倫理的問題を提起した。

ニューヨーク・タイムズ

[著者:Carl Zimmer]10年前の今週、ジェニファー・ダウドナとその同僚は、バクテリアの遺伝子に関する試験管実験の結果を発表した。この研究が2012年6月28日に雑誌『Science』に掲載されたとき、ヘッドラインニュースになることはなかった。その後、数週間はまったく話題にならなかった。

振り返ってみると、ダウドナは、この見落としが、彼女たちが選んだ奇妙な研究タイトルと関係があるのではと思った。「細菌の適応免疫におけるプログラム可能な二重RNA誘導DNAエンドヌクレアーゼ(A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity)」である。

カリフォルニア大学バークレー校の生化学者であるダウドナは、「もし私が今日、この論文を書いていたら、別のタイトルを選んだと思う」とインタビューで語っている。

この発見は、難解な発見ではなく、DNAを編集する新しい方法を示すものであり、人間の遺伝子を変えることさえ可能にするかもしれない。

「この論文を発表するときは、レースでスタートの号砲を鳴らすようなものだと、はっきりと思ったことを覚えている」と、彼女は語った。

わずか10年の間に、CRISPRは現代生物学で最も有名な発明の1つとなった。CRISPRは、医学研究者が病気を研究する方法を急速に変えつつある。癌の生物学者は、この方法を用いて腫瘍細胞の隠れた脆弱性を発見している。医師は遺伝性疾患の原因となる遺伝子を編集するためにCRISPRを使用している。

「ヒトの遺伝子編集の時代が来るのではない。ここにあるのだ」とハーバード大学の生物学者であるデービッド・リューは言う。

しかし、CRISPRの影響力は医学の域をはるかに超えている。進化生物学者はこの技術を使ってネアンデルタール人の脳を研究し、猿の祖先がどのようにして尻尾を失ったかを調べている。植物学者たちは種子を編集して、新しいビタミンを含む作物や病気に耐える能力を持つ作物を生産している。その中には、今後数年のうちにスーパーの棚に並ぶものもあるだろう。

CRISPRは、ダウドナと彼女の共同研究者であるベルリンのマックス・プランク研究所病原体科学ユニットのエマニュエル・シャルパンティエが、2020年のノーベル化学賞を受賞するほどのインパクトを与えているのだ。受賞委員会は、彼らの2012年の研究を「エポックメイキングな実験」と賞賛している。

ジェニファー・ダウドナは、CRISPRの研究により、2020年のノーベル化学賞を受賞した。Anastasiia Sapon for The New York Times

ダウドナ博士は早くから、CRISPRが多くの茨の道的問題を引き起こすであろうことを認識していたが、その開発から10年を経て、それらの問題はかつてないほど緊急性を帯びてきている。

CRISPRによって改変された作物の波は、世界を養い、貧しい農民を助けるのか、それともこの技術に投資する農業ビジネス大手を潤すだけなのか? CRISPRに基づく医療は、世界中の弱い立場の人々の健康を改善するのだろうか、それとも100万ドルの値札がつくのだろうか?

CRISPRに関する最も深い倫理的疑問は、将来の世代がこの技術を使って人間の胚をどのように変化させるかということである。この考え方は、2018年に中国の生物物理学者である賀建奎・元副教授(当時)が、HIVに対する耐性を付与するためにヒト胚の遺伝子を編集するまでは、単なる思考実験にすぎなかった。改変された胚のうち3つは、中国の都市・神仙の女性に移植された。

2019年、裁判所は「違法な医療行為」を行ったとして、彼に実刑判決を下した。MIT Technology Reviewは4月、彼が最近釈放されたと報じた。現在、幼児である3人の子供の健康状態はほとんどわかっていない。

科学者たちは、賀の例に倣った人物をまだ知らない。しかし、CRISPRの改良が進めば、ヒトの胚を編集することは、やがて様々な病気に対する安全で効果的な治療法になるかもしれない。

そうなれば、胚の中にある病気の原因となる遺伝子を実験室で修復することが受け入れられるようになり、あるいは日常的に行われるようになるのだろうか? もし、親がより好ましいと思う形質、例えば身長や目の色や知能に関係する形質を挿入したいと考えたらどうだろうか?

加ノバスコシア州のダルハウジー大学の生命倫理学者であるフランソワーズ・ベイリスは、一般の人々はまだこのような問題に取り組む準備ができていないと懸念している。

「そこで何が問題になっているのか、その理解の深さには懐疑的だ」と彼女は言う。「人をより良くすることと、より良い人を作ることは違うのだ」

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「分子バサミ」でカットする

ドゥドゥナとシャルペンティエは、遺伝子編集法をゼロから発明したわけではあらない。彼らは、その分子ツールをバクテリアから借用したのである。

1980年代、微生物学者たちは、後にCRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)と呼ばれる、不可解なDNAの伸張をバクテリアの中で発見した。さらに研究を進めると、細菌がこのCRISPR配列を、侵入してきたウイルスに対する武器として使っていることが明らかになった。

この細菌は、CRISPRの配列をRNAと呼ばれる遺伝物質に変換し、侵入したウイルスの遺伝子の短い部分に正確に付着させることができるのだ。このRNA分子は、分子バサミのような働きをするタンパク質を伴っており、ウイルスの遺伝子を切り裂いて感染を食い止めることができる。

ダウドナとシャルペンティエは、CRISPRを研究するうちに、このシステムを使えば、自分たちの好きなDNA配列を切断できるかもしれないことに気づいた。必要なのは、それに適合するRNAを作ることだけである。

この画期的なアイデアを検証するため、彼らは同一のDNA断片を大量に作成した。次にRNA分子を作り、そのすべてがDNAの同じ場所に留まるようにプログラムした。そして最後に、DNAとRNAと分子バサミを試験管の中で混ぜ合わせた。すると、多くのDNA分子が、まさに正しい位置で切断されていることが分かった。

ダウドナは、試験管の中だけでなく、生きた細胞の中でもCRISPRが機能するかどうかを確かめるため、何カ月も24時間体制で一連の実験を監督してきた。彼女は、他の多くの科学者もCRISPRを追っているのではと考え、チームを厳しく指導した。その予感はすぐに的中した。

2013年1月、5つの科学者チームが、生きた動物やヒトの細胞でCRISPRを使うことに成功し、研究を発表したのだ。ダウドナはその競争に勝てなかった。最初に発表された2つの論文は、マサチューセッツ州ケンブリッジにある2つの研究所、すなわちマサチューセッツ工科大学とハーバード大学のブロード研究所のものであった。

エマニュエル・シャルパンティエ(ベルリンのマックス・プランク研究所病原体科学ユニットのフランス人微生物学者、2020年のノーベル化学賞をダウドナ博士と共に受賞)Karsten Moran for The New York Times

「それをCRISPRしたのですか」

ワイルコーネル医学部の癌生物学者であるルーカス・ダウは、CRISPRの可能性について学んだことを鮮明に覚えている。「論文を読むと、それは素晴らしいものに見えた」と彼は回想している。

ダウドナと彼の同僚たちはすぐに、この方法がヒトのがん細胞から確実にDNAの断片を切り取ることを発見した。

「これは、動詞になった」とダウドナは言う。「多くの人が『あれをCRISPRしたのか?』と表現する」

癌生物学者は、癌細胞のあらゆる遺伝子を系統的に変化させ、どの遺伝子が病気に重要なのかを確認し始めた。同じくケンブリッジにあるKSQセラピューティックの研究者たちは、CRISPRを使って、たとえば特定の腫瘍の成長に不可欠な遺伝子を発見し、昨年、その遺伝子をブロックする薬剤の臨床試験を開始した。

ダウドナが共同設立したカリブー・バイオサイエンシズと、シャルペンティエが共同設立したCRISPRセラピューティクスは、腫瘍をより積極的に攻撃するように免疫細胞を編集するという、別の方法で癌と戦うCRISPR治療の臨床試験を行っている。

これらの企業や他の企業も、CRISPRを利用して遺伝性疾患の回復を試みている。

6月12日、CRISPRセラピューティクスとボストンに本拠を置くバイオテクノロジー企業Vertexの研究者が、鎌状赤血球貧血ボランティア75人を対象に行った臨床試験の新しい結果を学会で発表した。これらの病気は、赤血球中のヘモグロビンという酸素を運搬するタンパク質に障害がある。

研究者たちは、人間が複数のヘモグロビン遺伝子を持っていることを利用した。そのうちの1つは胎児ヘモグロビンと呼ばれ、通常、胎児のときだけ活性化し、生後数ヵ月で停止してしまう。

マサチューセッツ州ケンブリッジにあるブロード研究所のCRISPR研究の第一人者、Feng Zhang氏の研究室にある装置。Tony Luong for The New York Times

研究者らは、ボランティアの骨髄から未熟な血液細胞を抽出した。そして、CRISPRを使って、通常なら胎児ヘモグロビン遺伝子をオフにするはずのスイッチを切り取ってしまった。編集された細胞を患者に戻すと、ヘモグロビンが豊富な赤血球に成長することができた。

研究者たちは血液学会で、ベータサラセミアの患者44人のうち、42人が定期的な輸血を必要としなくなったことを報告した。また、31人の鎌状赤血球患者のうち、通常であれば病院送りになるような痛みを伴う酸素の低下を経験した人はいなかったという。

CRISPRセラピューティクスとVertexは、年内に政府の規制当局にこの治療法を承認するよう要請する見込みだ。

他の企業は、CRISPR分子を直接体内に注入している。ケンブリッジに拠点を置き、同じくダウドナが共同設立したインテリア・セラピューティクスは、ニューヨーク州ウエストチェスター郡に拠点を置くリジェネロンと提携し、トランスサイレチン アミロイドーシスという、肝臓の損傷タンパク質が血液中に蓄積されることで致死的となる珍しい病気を治療する臨床試験を開始した。

医師たちはCRISPR分子をボランティアの肝臓に注入し、欠陥のある遺伝子を停止させた。先週金曜日に開催された科学会議で、インテリアの研究者たちは、この治療薬の1回の投与で、これまでのところ1年という長期にわたってボランティアの血液中のタンパク質濃度が大幅に低下したことを報告した。

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医学研究者が人間の細胞をいじれるのと同じ技術が、農業科学者に作物の遺伝子を変えさせようとしているのである。CRISPR研究の第一陣が発表されたとき、当時フランス国立農業研究所にいた小麦の専門家、カトリーヌ・フィーユは、すぐに自分の仕事に使える可能性を見いだしたのだ。

「私は、『なんてこった、こんなツールがあったんだ』と思った。「繁殖を強固にすることができる」

ケンブリッジにあるイナリ・アグリカルチャーでは、フィーユがCRISPRを使って、水や肥料の使用量が少ない大豆などの品種を作ろうとする取り組みを監督している。米国以外では、英国の研究者がCRISPRを使ってビタミンDを生成できるトマトを品種改良している。

メキシコシティーにある国際トウモロコシ・コムギ改良センターの植物科学者、ケビン・ピクセイは、CRISPRが植物育種にとって重要なのは、強力であるだけでなく、比較的安価であるためだという。小さな研究所でも、病気に強いキャッサバや干ばつに強いバナナを作ることができる。これは貧しい国々に利益をもたらすが、多額の金銭的リターンを求める企業には関心がないだろう。

CRISPRは非常に多くの産業で利用されているため、その特許は長い間論争の的となってきた。ブロード研究所とカリフォルニア大学を中心とするグループは、ともに生体細胞内でのCRISPR-Cas9に基づく遺伝子編集のオリジナル版について特許を申請した。ブロード研究所は2014年に特許を獲得し、カリフォルニア大学は法廷での挑戦で対抗した。

2月、米国特許審判委員会は、この争いの最終結論となる可能性が高い判決を下した。ブロード研究所を支持する裁定を下したのだ。

イリノイ大学法学部のバイオテクノロジー特許の専門家であるJacob Sherkowは、カリフォルニア大学からCRISPR技術のライセンスを受けた企業は、ブロード研究所の特許を尊重する必要があると予測している。

「CRISPRの大物企業、つまり臨床試験に最も進んでいる企業は、ほぼ間違いなく、ブロード研究所に大きな小切手を書く必要が出てくるだろう」と彼は言った。

ブロード研究所のZhang博士。CRISPR技術に関する特許紛争で勝利した。Tony Luong for The New York Times

プライムCRISPR

CRISPR-Cas9として知られるオリジナルの CRISPR システムには、改良の余地がたくさん残されている。この分子はDNAを切り取るのは得意だが、その場所に新しい断片を挿入するのはそれほど得意ではあらない。CRISPR-Cas9は時々、標的を外し、間違った場所でDNAを切断してしまうことがある。また、この分子が正しく機能する場合でも、細胞は取り残されたDNAの端を修復する際にミスを犯すことがある。

多くの科学者が、こうした欠点を克服した新しいバージョンのCRISPRを発明している。例えば、ハーバード大学のリューとその同僚たちは、CRISPRを使って、DNAの2本の鎖を完全に切断するのではなく、片方の鎖を切断された状態にすることに成功した。このプロセスは塩基編集と呼ばれ、DNAの遺伝子1文字を正確に変更することができ、遺伝子損傷のリスクもはるかに少ない。

リューは、塩基編集薬を開発するためにビーム・セラピューティクスという会社を共同設立している。今年末には、その最初の薬剤を鎌状赤血球貧血の患者を対象にテストする予定である。

リューと彼の同僚たちは、ウイルスが宿主のDNAに自分の遺伝子を挿入するのに使うタンパク質に、CRISPR分子をくっつけることにも成功した。この新しい方法は「プライムエディティング」と呼ばれ、CRISPRがより長く伸びる遺伝物質を変更できるようにする可能性がある。

「プライム・エディターは、DNAワード・プロセッサーのようなものだ」とリューは言いた。「彼らは実際にDNAの検索と置換機能を実行する」とリューは言う。

ノースカロライナ州立大学のCRISPR専門家であり、インテリア・セラピューティクスの創設者であるロドルフ・バラングーは、プライム編集が、いずれ標準CRISPRツールボックスの一部となるだろうと予測している。しかし、今のところ、この技術が広く使われるようになるには、まだ複雑すぎると彼は言う。「プライムタイム(絶好の時期)にはまだ早い、シャレにならない」と彼は言った。

Original Article: CRISPR, 10 Years On: Learning to Rewrite the Code of Life.

© 2022 The New York Times Company.

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