テネシー州オークリッジのオークリッジ国立研究所の研究チームは、スーパーコンピューターを用いた新型コロナ患者の遺伝子研究により、新型コロナウイルスがどのようにして病気を引き起こすのか、またその最悪の症状を治療するための新たな治療法の可能性を示唆する画期的な発見をした。

遺伝子データのマイニング研究により、症状のあるCOVID-19患者の肺における遺伝子活性の共通パターンが明らかになり、健康な対照群の遺伝子活性と比較すると、コロナウイルスの武器となるメカニズムが明らかになった。

このブラジキニン仮説の登場で、すでにそれに対応する薬で、パンデミックを制圧できる可能性が浮上した。薬のうちのいくつかは、すでに食品医薬品局承認されている。これらの非常に類似する病理学に基づくものとされている。

「我々は、ウイルスが常駐して終わる症状の多くを説明するコアメカニズムを持っている」と、テネシー州オークリッジのオークリッジ国立研究所の計算システム生物学のチーフ サイエンティスト、ダニエル ・ ジェイコブソンは述べた。

研究チームは、オークリッジ・リーダーシップ・コンピューティング施設のSummitおよびRheaスーパーコンピュータを使用して、COVID-19患者の遺伝子を対照群と比較し、集団規模の遺伝子発現データ(感染していない個人の17,000サンプル)を解析して、どの遺伝子が正常に共発現しているか、または同時にオンまたはオフになっているかを確認しました。

ジェイコブソンのグループがジャーナル『eLife』誌に発表した論文に詳細が記載されているメカニズムは、ブラジキニンと呼ばれる血圧を調節するために体内で生成される化合物を中心にしている。健康な体は少量のブラジキニンを産生して血管を拡張し、血管をより透過性の高いものにする。これが一般的に血圧を下げることになる。

左図は正常な血管と、過剰なブラジキニンの影響を受けた血管を比較したものだ。ブラジキニンが過剰になると、黄色で示された体液が漏れ出し、紫色で示された免疫細胞が血管の外に出ることを可能にする。Image: Jason Smith/Oak Ridge National Laboratory/U.S. Department of Energy

研究チームは、ブラジキニンの産生を誘発する酵素の発現が増加し、ブラジキニンを分解する酵素の発現が減少することを発見しました。研究チームはまた、ブラジキニンのカスケードを妨げる酵素であるアンジオテンシン変換酵素(ACEとして知られている)の発現がCOVID-19患者では少ないことも明らかにした。ジェイコブソンのチームが研究した特定の経路に作用することが知られている既存の薬剤は少なくとも10種類あるが、それらがCOVID-19の治療に有効であるかどうかを判断するには、大規模な臨床試験が必要である。

言い換えれば、この新知見は、コロナウイルス患者の体内では感染点でブラジキニンが過剰に発現しており、これはよく知られた、時には致命的な結果をもたらす可能性があることを予測している。ジェイコブソンの論文によると、様々な臓器での極端なブラジキニンレベルは、乾いた咳、筋肉痛、疲労、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、頭痛、認知機能の低下、不整脈、心臓突然死を引き起こす可能性があるという。これらはすべて、COVID-19の様々な症状と関連している。

「我々は、この経路の先頭にある抑制を外すと、制御不能のカスケードが発生し、血管が開き、血管が漏れ出す原因になると考えている」とジェイコブソンは発表文書の中で述べた。「肺でそれが起こるならば、それは良いことではない。血管に通常含まれている免疫細胞が周囲の感染組織に氾濫し、炎症を引き起こす」。

COVID-19患者の肺には、結合組織に見られるネバネバした物質であるヒアルロン酸の量が増加していることが知られている。研究チームはまた、COVID-19患者の細胞内の遺伝子がヒアルロン酸の産生を増加させ、その分解を減少させることを発見した。今回の発見は、ヒアルロン酸の合成を遅らせることが知られている薬物化合物と、そのプロセスに関与するメカニズムのさらなる実験的研究が必要であることを示唆している。

「肺がそれらのヒアルロン酸の過剰で終わるとき、それはゼリーを通して呼吸しようとしているようなものだ」とジェイコブソンは述べている。「それは関係なく、肺の肺胞がこのヒドロゲルで満たされているので、どのくらいの酸素のポンプに関係なく、それは問題ではないポイントに達します。ヒアルロン酸のこの過剰では、ブラジキニンのために血管から漏れ出た任意の水は、この構造を吸収し、肺は水風船のようになる」。

研究チームはまた、ORNLのCADES(Compute and Data Environment for Science)を用いて、RAS-ブラジキニン経路のどの遺伝子がビタミンD結合部位を持っているかを調べた。ビタミンDはRASの調節を助け、ビタミンDの欠乏はすでにCOVID-19患者のより重篤な疾患と関連しているため、これもさらなる研究に値する分子であるとジェイコブソンは述べている。

これらすべての最終的な結果は、ブラジキニンの嵐と呼ばれるものである。ウイルスがRASに影響を与えると、ブラジキニンを調節する体の仕組みが暴走し、ブラジキニン受容体が再感作される。ジェイコブソンらは、COVID-19の致命的な症状の多くの原因は、このブラジキニンの嵐にあると考えている。

ジェイコブソンらは、「COVID-19の病態は、COVID-19患者で観察されているサイトカインストームではなく、ブラジキン・ストームの結果である可能性が高い」が、「この2つは複雑に関連している可能性がある」と記している。

生物学のニュースサイトBioSpaceの報告によると、別の研究者であるオランダのラドボー大学医療センターの感染症研究者フランク・ファン・デ・ヴェールドンクは、3月中旬にも同様の観察を行っていた。4月には、彼と彼の研究チームは、制御異常のブラジキニン系が肺の血管の漏れを引き起こしており、それが過剰な体液の蓄積の潜在的な原因であると理論化した。

ACE2(アンジオテンシン変換酵素2)がSARSの生体内必須受容体であることを確認したバンクーバーのブリティッシュコロンビア大学生命科学研究所のジョセフ・ペニンガー所長は、ブラジキニンがCOVID-19の役割を果たしていると考えているとザ・サイエンテイスト誌に語った。「それは非常に理にかなっている。ジェイコブソンの研究はこの仮説を支持しているが、確認のためにはさらなる研究が必要である。遺伝子発現のシグネチャーだけでは全てを語ることはできない。実際にタンパク質を測定することが非常に重要だ」。

ブラジキニンの嵐

電気・情報工学分野の学術研究団体のニュースサイトIEEE Spectrumによると、Summitは現在、米国で最も強力なスーパーコンピューターであり、理論上のピーク性能は200ペタフロップス、つまり1秒間に200兆回の計算を行うことができる(世界で最も強力なのは富嶽)。ジェイコブソンと彼の同僚たちは、関心のある遺伝子の正常な制御回路と関係を理解するのに役立つ25億回の相関計算を実行するために、Summitのパワーを必要とした。Summitを使用することで、チームはデスクトップコンピュータで数ヶ月かけて計算を行うのではなく、1週間で計算を完了させることができたという。

オークリッジ国立研究所の計算システム生物学のチーフサイエンティスト、ダン・ジェイコブソン。 Photo: Oak Ridge National Laboratory.

ジェイコブソンのグループの論文は、その後、コロナウイルスの「ブラジキニンの嵐」の問題にも対処する可能性のある、他の疾患のために開発された10の可能性のある治療法を強調している。潜在的な治療法には、icatibant、ダナゾール、スタノゾロール、ecallantide、ベリナート、cinryze、haegarda、その予測される効果のすべては、患者のブラジキニンのレベルを減らすことですのような化合物が含まれています。ビタミンDでさえも、COVID-19患者で観察された欠乏は、グループの研究によって説明されており、将来のCOVID-19治療において役割を果たす可能性がある。

そのどれもが、臨床試験ではまだテストされていないことを強調しておく必要がある。しかし、Jacobsonによれば、これらの新しい知見や推奨される治療法のテストを検討しているグループとはすでに連絡を取っているという。

「私たちはこのメッセージを伝えなければならない」とジェイコブソン氏は言う。しかし、この研究を支援してくれる臨床パートナーや資金提供機関を見つけることは、次のステップに進むために必要なことだ」。

Photo: Carlos Jones/ORNL / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)