ありふれたウイルスが多発性硬化症の引き金か

世界で280万人が罹患する進行性の病気で、未だに決定的な治療法がない多発性硬化症（MS）は、エプスタイン・バーウイルス（EBV）の感染が原因である可能性が高いことが、ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院の研究者を中心とした研究で明らかになった。

多発性硬化症（MS）は、脳や脊髄、視神経のあちらこちらに病巣ができ、様々な症状が現れるようになる病気だ。MSになると多くの場合、症状が出る「再発」と、症状が治まる「寛解」を繰り返す。

EBVがどのように多発性硬化症を引き起こすのか、また、なぜごく一部の人に多発性硬化症が起こるのかは、まだ明らかになっていない。成人の約95％がEBVに感染しており、子供の頃に発症することが多い。一方、MSは20歳から40歳の間に発症することが多く、米国では約100万人が罹患していると推定されている。しかし、これまでの研究では、幼少期のウイルスと後年の慢性脱髄疾患との関連性が一貫して指摘されてきた。

今回の研究では、成人期初期にEBVに感染すると、MS発症のリスクが32倍になることなどが明らかになった。専門家によれば、今回の研究結果は、EBVが単にMSと関係しているだけでなく、MSの重要な引き金となっていることを示す「説得力のある」証拠になる。

ハーバード大学の神経疫学者Kjetil Bjornevik博士が率いるチームは、1993年から2013年の間に1,000万人以上の現役軍人のコホートから採取された非常に豊富な血液血清サンプルを調査した。これらのサンプルは、比較的健康で体力のある若い軍人から、感染症、特にHIVの標準的なスクリーニングの過程で採取された。

このコホートには、MSを発症し、診断前に最大3つの血清サンプルを保管していた801人のメンバーがいた。これにより、MS患者が発症する数年前の血清サンプルを過去にさかのぼって調べることができた。また、801人のMS患者から得られたサンプルを、MSを発症していない1,566人のコホートメンバーから得られたサンプルと比較することができた。

MSを発症した801人のうち、1人を除く全員が、MSの診断時にEBV感染を示す抗体を持っていた。そして、それらのEBV感染のほとんどは、人生の早い時期に発生していた。20年という期間の初めには、801人のMS患者のうち35人だけがEBVに対して陰性だった。しかし、期間終了時には、その35人のうち34人が診断前に抗EBV抗体を獲得しており、つまりセロコンバートしていたのである。

Bjornevikらは、最初にEBV陰性となった35人と、同じく最初に陰性となった対照群の107人を比較した。その結果、MSを発症した35人のセロコンバージョン率は、対照群よりも有意に高いことがわかった。これらのデータから、セロコンが検出された人は、MS発症のリスクが32倍になると算出された。

なぜ1人のMS患者が調査期間中に血清反応を示さなかったのかは不明だ。著者らは、サンプリングに空白があることから、最後のサンプルから診断までの間にその人がセロコンを検出した可能性があると推測している。また、MSと誤診されたか、EBVに感染していても何らかの理由で血清反応が出なかった可能性もある。また、その人がEBV以外の何かが引き金となって発症した珍しいタイプのMSである可能性もある。いずれにしても、このような例外的なケースがあったとしても、MSとEBVの強い関連性が弱まることはないと著者は考えている。

しかし、研究者たちが調査したウイルスはEBVだけではなかった。研究者たちは、200種類以上のウイルスを標的とした抗体を血清サンプルからスクリーニングした。その結果、EBV以外のウイルスに感染しても、MSの発症リスクは上昇しないことがわかった。さらに、MS患者の抗ウイルス抗体反応全体と対照群の抗体反応を比較したところ、全体の抗体反応は類似していることがわかった。これは、EBV感染後にMSの発症に拍車をかけるような、ある種の基礎的な免疫調節異常がなかったことを示唆している。最後に、MSの初期に現れる神経損傷のマーカーを血清サンプルでスクリーニングしたところ、EBV感染後にのみ見つかったそうだ。

今回の研究は、EBVとMSを関連付ける他のデータの山に追加されるものだ。今回の研究と同様に、他の研究でも、EBVによって引き起こされる伝染性単核球症を発症した後にMSを発症するリスクが2～3倍になることがわかっている。EBVは、B細胞と呼ばれる免疫細胞を特異的に攻撃するウイルスで、最初の感染後、ウイルスはB細胞の中で一生休眠状態になる。複数の研究で、MS患者の脳や脱髄病変にEBVに感染したB細胞が検出されている。また、MS患者は、EBV核抗原と呼ばれるタンパク質を標的とする特異的な抗EBV抗体のレベルが上昇することがある。現在、MSの最も効果的な治療法の1つは、たまたま眠っているEBVを保有している循環メモリーB細胞を標的とした抗体療法だ。

ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院の疫学・栄養学教授で本研究の上席著者であるAlberto Ascherioは、「EBVがMSを引き起こすという仮説は、我々のグループや他の研究者によって数年前から研究されてきたが、因果関係を示す説得力のある証拠を提示したのは、今回が初めて。これは大きな一歩。なぜなら、EBVの感染を阻止することで、MSのほとんどの症例が予防できることを示唆しており、EBVを標的とすることでMSの治療法の発見につながる可能性があるからだ」と述べている。

スタンフォード大学のMS専門家であるウィリアム・ロビンソンと神経内科医のローレンス・スタインマンは、Science誌に掲載された付随する展望記事の中で、今回の研究結果が 「EBVがMS発症の引き金となっていることを示唆する説得力のあるデータを提供する」と書いている。

ロビンソンとスタインマンは、EBVがMSの引き金になっているかもしれないという仮説のいくつかについて述べている。1つの仮説は、EBVの成分、特にEBV核抗原タンパク質が、中枢神経系のミエリン塩基性タンパク質や他のタンパク質の一部を模倣している可能性があるというものだ。これにより、免疫系が交差反応性の抗体を作り、ウイルスと身体を攻撃し、時間の経過とともに損傷を引き起こす可能性がある。他にも、EBVに感染したB細胞が病原性のある免疫細胞の生成に拍車をかけたり、他の免疫細胞を活性化したりして、結果的に障害を引き起こすという仮説もある。

新しいデータは、EBVがMSの発症に必要であることを示唆している。つまり、最初にEBVに感染しなければMSを発症することはできないが、明らかに唯一の要因ではない。それだけでは不十分なのだ。研究者たちは長年にわたり、ビタミンD不足、喫煙、肥満、紫外線への暴露など、MSの発症に関連する、あるいは寄与する可能性のある他の要因を特定してきた。これらの要因がEBV感染とどのように結びついてMSを発症させるのかは、現在も積極的に研究されている。

参考文献

1. William H. Robinson,Lawrence Steinman,Epstein-Barr virus and multiple sclerosis, Science, 375, 6578, (264-265), (2022).
2. E. L. Thacker, F. Mirzaei, A. Ascherio, Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: A meta-analysis. Ann. Neurol. 59, 499–503 (2006).