人間の遺伝子を使ってサルの脳を成長させ、霊長類の進化を再現することに成功

進化の過程で人間の脳、特に大脳新皮質が拡大したことは、推理や言語などの認知能力につながっている。ヒトにのみ存在するARHGAP11Bと呼ばれる特定の遺伝子は、脳幹細胞がより多くの幹細胞を形成するきっかけとなり、これは脳を大きくするための必須条件となる。これまでの研究では、ARHGAP11Bがマウスやフェレットで生理的でないレベルまで発現すると、大脳新皮質の拡大を引き起こすことが示されているが、霊長類の進化との関連性は不明であった。

マックスプランク分子細胞生物学遺伝学研究所のウィーランド・フットナー教授、ミヒャエル・ハイデ研究員、慶應義塾大学医学部生理学教室の岡野栄之教授（兼　理化学研究所脳神経科学研究センター[CBS]マーモセット神経構造研究チーム　チームリーダー）、村山綾子特任助教（兼CBS客員研究員および実験動物中央研究所兼任研究員）、実験動物中央研究所の佐々木えりか部長、黒滝陽子室長、篠原晴香研究員の研究グループによるもの。

彼らはこのヒト特異的遺伝子を生理的レベルで発現させると、新世界のサルであるコモンマーモセットで大脳新皮質が拡大することを明らかにした。このことは、ARHGAP11B遺伝子が人類の進化の過程で大脳新皮質の肥大を引き起こした可能性を示唆している。研究者らは今回の研究成果を学術誌「サイエンス」に発表した。

ヒトの大脳皮質の進化的に最も若い部分である大脳新皮質は、我々の近親者であるチンパンジーの約3倍の大きさであり、頭蓋骨の限られた空間の中に収まるように進化の間にしわに折りたたまれて増加した。科学者にとって重要な問題は、人間の大脳新皮質がどのようにしてこれほど大きくなったのかということだ。2015年の研究では、MPI-CBGの創設ディレクターであるWieland Huttner氏の研究グループが、ヒト特異的遺伝子ARHGAP11Bの影響下で、マウスの胚はより多くの神経前駆細胞を産生し、通常は折り畳まれていない大脳新皮質の折り畳みを受けることさえ可能であることを発見した。この結果から、ARHGAP11B遺伝子がヒト大脳新皮質の進化的拡大に重要な役割を果たしていることが示唆された。

ヒト特異的遺伝子の台頭

ヒト特異的遺伝子ARHGAP11Bは、約500万年前にネアンデルタール人、デニソバ人、および現代のヒトにつながる進化の系統に沿って、この系統がチンパンジーにつながることから分離した後に、ユビキタス遺伝子ARHGAP11Aの部分的な複製を介して発生した。2016年の追跡研究で、Wieland Huttnerの研究グループは、ARHGAP11Bタンパク質が、ARHGAP11Aタンパク質には見られないヒト特異的な47アミノ酸の配列を含み、ARHGAP11Bの脳幹細胞を増やす能力に不可欠な意外な理由を明らかにした。具体的には、ARHGAP11B遺伝子に見られる単一のC-to-G塩基置換は、ARHGAP11B伝令RNAから55ヌクレオチドの損失をもたらし、これは、ヒト特異的で機能的に重要な47アミノ酸配列をもたらすリーディングフレームのシフトを引き起こす。この塩基置換は、おそらくこの遺伝子が約500万年前に誕生したときよりもはるかに後である、150万年前から50万年前の間に起こったと思われる。このような点突然変異は稀なものではないが、ARHGAP11Bの場合は、より大きな脳を形成するという利点がすぐに人類の進化に影響を与えたようだ。

サルにおける遺伝子の影響

しかし、ヒトに特異的な遺伝子ARHGAP11Bが、ヒト以外の霊長類でも大脳新皮質の肥大を引き起こすかどうかは、これまで不明だった。これを調べるために、フットナー教授はCIEAと慶応義塾大学の研究者とチームを組み、トランスジェニックな非ヒト霊長類を生成する技術の開発を先駆的に進めてきた。本研究の筆頭著者であるポスドクのマイケル・ハイデは、日本に来日し、直接現場で研究者たちと一緒に作業を行った。彼らは新世界のサルであるコモンマーモセットに、通常は持っていないヒト固有の遺伝子ARHGAP11Bを発現させたトランスジェニックを発生させ、発生中の大脳新皮質で発現させた。日本もドイツと同様に動物研究や動物福祉に関する高い倫理観や規制がある。日本では、生後101日目のコモンマーモセットの胎児（通常の生後50日前）の脳を入手し、ドレスデンのMPI-CBGに輸出して詳細な解析を行った。

ミヒャエル・ハイデ研究員は声明の中で「マーモセットの脳の大脳新皮質が拡大し、脳の表面が折りたたまれていることがわかった。皮質プレートも通常よりも厚くなっていた。さらに、脳室下帯の外側にある放射状基底グリア前駆細胞の数が増加し、霊長類の進化で増加するニューロンの種類である上層ニューロンの数が増加していることが確認できた」と説明する。研究者らは現在、ARHGAP11Bが霊長類の新皮質の拡大を引き起こすという機能的な証拠を持っていた。

倫理的配慮

研究を主導したフットナー教授は「我々は、このヒト特異的な遺伝子の発現がマーモセットの大脳新皮質の発達に影響を与えることを予想していたので、我々は、マーモセットの胎児に我々の分析を限定した。このヒト特異的遺伝子の発現がマーモセットの大脳新皮質の発達に影響を与えると予想していたからである。生後の脳機能に関しては予見できない結果になる可能性があることを考慮して、我々は、まずマーモセット胎児の大脳新皮質の発達に対するARHGAP11Bの影響を決定することが前提条件であり、倫理的観点からも必須であると考えた」と声明の中で語っている。

研究者らは、これらの結果は、ヒトに特異的なARHGAP11B遺伝子が、ヒトの進化の過程で大脳新皮質の拡大を引き起こした可能性を示唆していると結論づけている。

参考文献

1. Michael Heide, Christiane Haffner, Ayako Murayama, Yoko Kurotaki, Haruka Shinohara, Hideyuki Okano, Erika Sasaki and Wieland B. Huttner. Human-specific ARHGAP11B increases size and folding of primate neocortex in the fetal marmoset,. Science, 2020 DOI: 10.1126/science.abb2401